Peptídeos antimicrobianos: a solução para bactérias multirresistentes?

Um dos crescentes problemas na área da saúde é o surgimento de bactérias resistentes aos antibióticos, enquanto infecções continuam contribuindo substancialmente para taxas de mortalidade no mundo todo.  Bactérias multirresistentes podem estar envolvidas em infecções urinárias, do trato respiratório, pós cirúrgicas ou até mesmo infecções generalizadas que chegam à corrente sanguínea. Com o surgimento cada vez maior de resistência, surge a necessidade, com cada vez mais urgência, de estudos para a descoberta de novos agentes antimicrobianos que possam assumir o lugar dos antibióticos tradicionais que já não apresentam eficácia.

Um dos focos de estudos como possível agente que possa atuar nessa área são os peptídeos antimicrobianos (PAMs), um grupo de pequenas proteínas bioativas que fazem parte da primeira linha de defesa do organismo para inativação de um patógeno, como, por exemplo, de bactérias. Eles atuam por terem propriedades antibactericidas diretas, sendo capazes de romper a membrana celular da bactéria e, também, por conseguirem modular a resposta imune do paciente infectado e regular a inflamação. Estudos nessa área incluem o tratamento de bactérias, mas também de doenças inflamatórias crônicas como artrite, asma e colite; e, até mesmo, sobre possível aplicação no tratamento do câncer.

Os PAMs são encontrados em diversas espécies, desde microrganismos, plantas e invertebrados, até vertebrados como anfíbios e mamíferos; e a sua base de dados conta com mais de 2600 peptídeos antimicrobianos naturais. Aqui entram as pesquisas extensas para entender como eles funcionam e quais suas funções individualmente, sendo que poucos no momento conseguiram chegar ao estágio pré-clínico ou de ensaios clínicos. No entanto, essa área, na última década, tem sido de grande atividade. Além de seu possível uso como substitutivo de antibiótico, existem pesquisas para seu uso em doenças inflamatórias e cicatrização de feridas.

Como em todo processo de desenvolvimento de fármaco, o começo do estudo com os peptídeos antimicrobianos focou na otimização de suas propriedades, mas, a intensificação de sua função também leva a intensificação dos seus níveis de citotoxicidade (capacidade de ser tóxico as células). Com isso, o objetivo dos estudos passa a ser criar um peptídeo sintético, otimizando suas funções na ausência de efeitos citotóxicos. Assim surgiram os Peptídeos Reguladores de Defesa Inata (PRDI), pequenos peptídeos sintéticos que foram otimizados para funções imunomoduladoras. Eles têm pouco efeito direto no patógeno, mas conseguem controlar a infecção no organismo e reduzir a inflamação em inúmeros modelos de experimentos pré-clínicos com diversos patógenos diferentes, incluindo bactérias multirresistentes, vírus, parasitas e biofilmes bacterianos altamente resistentes a antibióticos, além de se mostrarem efetivos em controlar o processo inflamatório.

Outra observação feita por pesquisadores, foi a de que várias proteínas de mamíferos e seus produtos de clivagem (quebra) apresentam atividade antimicrobiana. Entre essas proteínas estão as histonas, a lactoferrina e a trombina. Esse fato levou à tentativa de criação de peptídeos antimicrobianos sintéticos como pró-fármacos com sua terminação modificada. Esses pró-fármacos poderiam, então, ser clivados, ou seja quebrados, seletivamente por uma “enzima associada à doença”, direcionando, assim, a atividade do peptídeo para partes patologicamente afetadas do corpo.

Os efeitos antimicrobianos de todos esses peptídeos atingem uma variedade de patógenos, e os mecanismos de ação que os tornam capazes de fazer isso parecem mudar a depender do microrganismo que está causando a infecção. Com a descoberta dos diferentes mecanismos, veio também a descoberta de que os diferentes peptídeos antimicrobianos possuem ações aditivas e sinérgicas quando atuando em conjunto, podendo explicar por que funcionam tão bem quando em um organismo vivo, e podendo sua combinação ser chave para o desenvolvimento de tratamentos, ponto que já vem sendo explorada em pesquisas e com resultados promissores.

Poucos medicamentos a base de peptídeos antimicrobianos já chegaram ao mercado, mas o número de ensaios clínicos vem crescendo rapidamente. Alguns desafios que vêm sendo encontrados são a formulação ideal, o alto custo de produção e fatores biológicos que afetam a estabilidade dos peptídeos ou prejudicam sua atividade. Uma solução encontrada, também, para ajudar a vencer alguns desafios dessa nova forma de terapia, é a inclusão de suplementos nutricionais, como vitamina D ou fenilbutirato, para aumentar os níveis de liberação peptídeos endógenos, hipóteses que já estão sendo testadas inclusive em estágio de ensaio clínico.

Também em estudo está a aplicação de peptídeos com potencial imunomodulador em conjunto com os antibióticos, devido à sinergia observada entre as suas ações. Alguns benefícios dessa coadministração incluíram diminuição do tempo de internação, menos tempo fora do trabalho por doenças e menor custo de tratamento, resultando em casos mais eficientes e sustentáveis para o sistema de saúde. Quando a hipótese de que os peptídeos, junto com os antibióticos, poderiam superar a resistência bacteriana, ainda não se tem dados com significância estatística para se corroborar a ideia, mas é uma área que continua sendo explorada. Resistência de patógenos humanos a peptídeos antimicrobianos já foi registrada; no entanto, as bactérias têm um número limitado de mecanismos para resistência aos peptídeos e a resistência costuma ser muito custosa.

Pequenas moléculas antimicrobianas lideram pesquisas para novos substitutivos de antibióticos, e os peptídeos aqui mencionados são exemplos disso. Com o número de pesquisas aumentando substancialmente, assim como o número de ensaios clínicos, há um otimismo grande; embora, até o momento, não existam tantos fármacos prontos, mas alguns já indo para fase III de ensaios. Talvez, aqui esteja uma grande ferramenta para combate de bactérias multirresistentes, além de possíveis usos para outras múltiplas doenças inflamatórias, infecciosas ou mesmo na cicatrização.

Fonte: Neeloffer Mookherjee e colaboradores 2020. Artigo publicado na Nature Reviews Drug Discovery – Nature Reseach Journal
Disponível em: https://www.nature.com/articles/s41573-019-0058-8#:~:text=Abstract,influencing%20the%20host’s%20immune%20responses.

Maria Magana e colaboradores 2020. Artigo publicado na revista The Lancet Infectious Diseases 
Disponível em https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30327-3/fulltext

Enviado por: Beatriz Sadigursky Nunes Cunha – Acadêmica de Medicina e Aluna de Iniciação Científica Laboratório Biogenômica – UFSM – Bolsista
Currículo Lattes: http://lattes.cnpq.br/1422099879910898

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